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Lp是余留风险的最主要决定因素,新兴独立危机因子升高心血管病痛风险评估水平名仕亚洲手机版本

发布时间:2019-11-01 10:27编辑:科技新闻浏览(115)

    新兴独立风险因子提高心血管疾病风险评估水平

    Lp检测方法标准化帮助准确评估ASCVD残留风险

    聚焦新技术解读新应用 助推临床生化检验发展

    日前,在南京举行的中华医学会第十一次全国检验医学学术会议上,中国人民解放军总医院副教授盛莉分享了心血管病风险评估现状,并就动脉粥样硬化性心血管疾病风险评估检测进程进行了深入探讨,尤其是进一步阐释了三个新兴独立风险因子:脂蛋白、同型半胱氨酸和高敏C-反应蛋白的临床应用价值。盛莉指出:“Lp、HCY和hsCRP这三个新风险因子已被确定为CVD预测进程中的独立风险因子,可与传统高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇结合,形成新的风险评估组合辅助诊断,提高CVD风险预测准确率,改善患者诊疗。”

    日前,在西安举办的“2017中国医师协会检验医师年会”上,首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所王绿娅教授就血脂管理在ASCVD中的应用及治疗新进展进行了深入分享与探讨,并阐释了新兴危险因素脂蛋白的临床应用价值。王绿娅指出:“血脂检测是ASCVD风险评估的关键。在血脂七项检测中,低密度脂蛋白胆固醇增高可提升ASCVD发生风险;但其它心血管疾病残留风险也不容忽视,即使LDL-C达标,血压和血糖控制良好,但心血管疾病的发病和风险事件依然存在。即使多种危险因素在同时治疗,残留风险也不能消除。其中Lp是ASCVD显著的、独立的残留风险因素,对于提高ASCVD风险评估准确率、改善患者诊疗具有重要意义。”

    临床生化是医学检验的重要组成部分。随着临床生化检验技术的发展,新的检验项目不断涌现,来更好地满足临床的需求。近日,在“2017罗氏生化技术培训会暨复旦大学附属中山医院临床生化应用培训班”上,复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授及多名医学检验专家探讨了实验室自建检测方法、非空腹血脂检测、胱抑素C检测、治疗药物监测临床应用等热门话题,并分享和交流了实践工作经验。

    强风险预示因子,急需标准化试验

    ASCVD残留风险的显著因素

    Lp是余留风险的最主要决定因素,新兴独立危机因子升高心血管病痛风险评估水平名仕亚洲手机版本。常规血脂检测,空腹还是非空腹?

    大量临床流行病学调查资料显示,血浆Lp水平升高是冠心病的独立危险因素。美国心脏学会指出,动脉粥样硬化会导致动脉狭窄、薄弱并失去弹性,脂肪在动脉内壁堆积,可引发炎症,减少血液与氧气输送量。Lp升高可能增加罹患冠心病风险。越来越多研究表明,Lp是除心肌梗死病史外的最强急性冠脉综合征预示因子,同时也是非-ST段升高ACS患者预后的重要指标之一。

    Lp最早于1963年由挪威遗传学家Kare Berg在人血浆中发现,其蛋白颗粒的结构类似于低密度脂蛋白,但含有独特的载脂蛋白。目前对于Lp生理作用的研究尚缺乏充足证据,但其致病机制已被广泛认可,即促炎、促动脉硬化作用和促血栓抗纤维溶解。

    根据世界卫生组织公布的数据,心血管疾病已成为人类疾病死亡的首要原因。血脂异常是CVD的重要危险因素之一,因此,血脂检测是防治CVD的有效手段。

    盛莉指出:“由于Lp结构的复杂性,不同临床研究、不同试剂检测结果差异较大,不同标准化水平等因素影响,导致Lp结果难以互相比较,无法为临床提供可靠的检测结果,Lp还未被广泛认为是冠心病的独立风险因素,因此建立正确的试验十分重要。”EAS为诊断Lp检测提供了清晰指导,明确提出使用摩尔浓度而非质量浓度检测血Lp值标准化试验的重要性,应可溯源至IFCC/WHO(国际临床化学学会/世界卫生组织)参考物质-SRM 2B。Lp值在75 nmol/L以上的个体,显示CVD患病风险上升。

    JUPITER研究是一项探讨强效他汀治疗降心血管事件的随机对照临床试验,共纳入17802人。该研究的后续分析发现,接受他汀治疗前基线Lp水平高的个体,与具有正常Lp水平的个体相比,心血管疾病风险升高。Lp是残留风险的重要决定因素,在识别无症状个体CVD风险上有潜在用途。

    临床检验血脂水平的主要指标包括:总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等。饮食被认为是多项实验室检测项目的影响因素,饮食后血脂结果尤其是TG变异的风险增加,绝大部分临床研究、指南均采用空腹血脂标本。大部分实验室检测要求禁食至少12小时,血脂检测前禁酒至少24 小时,不正确的空腹状态可能成为检测误差的来源。

    因缺少成熟的商业化试剂供应,近十年来,Lp临床应用研究受到很大的限制。罗氏诊断Tina-quant Lp二代试剂率先遵循EAS指南、采用nmol/L标准化单位,可溯源至IFCC/WHO SRM2B及参考ELISA方法,采用乳胶增强免疫比浊法,可得出不受apo多态性影响的准确检测结果,帮助临床医生更准确评估CVD风险。2015年卫生部临检中心Lp室间质评结果显示,其CV值平均仅为3.80%,远低于总体样本CV值。

    LIPID研究是一项探讨他汀治疗冠心病的随访随机对照试验,其延长研究评估了7863例患者的基线血浆Lp水平。研究同样发现,基线Lp与未来心血管事件有关,当Lp水平处于Lp最高四分位的上限(即>50mg/dL)时,发生后续事件的风险高,因此提出将Lp>50mg/dL作为强大临界值。值得注意的是,不同人种的Lp临界值可能不同,有研究提示我国人群Lp切分值低于高加索人种,可能是20mg/dL。

    2007年,两项大规模临床研究的发表对传统理念提出了挑战:妇女健康研究对26509名女性随访11.4年发现,空腹和非空腹TG升高都增加CVD风险,餐后2-4小时的TG对于心血管事件的预示能力最佳,对于多项心血管疾病终点风险的预示能力明显优于空腹血脂(JAMA, 2007, 298: 309-316)。基于13981名受试者的哥本哈根城市心脏研究显示,非空腹TG对心肌梗死、缺血性心脏病、总死亡率均有良好预示作用(JAMA, 2007, 298: 299-308),同时,非空腹TG水平与缺血性卒中的发病风险密切相关(JAMA, 2008, 300: 2142-2152)。

    冠心病及脑卒中等疾病的独立危险因子

    流行病学也支持将Lp作为重新评估风险的指标,一项对826名患者进行的15年前瞻性随访研究发现:被Framingham 危险评分模型和Reynolds 危险评分归为中等危险的患者中,根据Lp水平,约39%中危险组应进行重新分层。

    2016 年,《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal)刊登了欧洲动脉硬化学会与欧洲临床化学和实验室医学联盟发表的《非空腹血脂检测共识》,推荐常规血脂检测使用非空腹血,检验科不再规定必须空腹采血检测血脂。

    HCY可直接损伤心血管内皮细胞,促进动脉粥样硬化和血栓形成,给小血管密集的大脑带来致命威胁。作为冠心病的独立危险因子,当HCY上升时,冠心病及MI发病率均明显升高。研究发现,HCY超过正常上限1.7 μmol/L,MI发病危险可上升3.4倍;冠心病患者中,当HCY>15 μmol/l时,4年死亡率可达24.7%,而HCY<9 μmol/l时,死亡率仅为3.8%;HCY每下降3 μmol/l,缺血性心脏病危险下降16%,静脉血栓危险下降25%,卒中危险下降24%。

    名仕亚洲手机版本 ,此外,Lp升高是急性脑梗复发事件的危险因素。柏林C&S研究对250名急性缺血性脑卒中患者进行了12个月随访并测定Lp水平。在157名Lp水平正常的患者中,有11名在中位时间161天发生心脑血管事件,而在93名Lp水平升高的患者中,15名在48天的中位时间发生事件。研究表明,Lp水平升高的患者复发事件风险显著升高。研究还提示血清Lp升高与脑卒中发病呈正相关,是卒中事件复发的独立危险因素。因此,Lp升高被认为是一个明确的危险因素,可为临床诊断和鉴别诊断提供有力的依据。

    “由于人体大部分时间处于非空腹状态,非空腹检测的血脂结果可能更真实地反映机体血脂代谢情况。”潘柏申教授指出,“非空腹和空腹检测血脂互补而非相互取代,两者在CVD风险评估、疾病诊断和疗效判断等方面联合使用,可对临床发挥更大价值。虽然非空腹检测血脂有很好的前景,但能否在中国应用,还需要看临床的认可和接受程度,也希望国内能有相关的研究成果。”

    HCY也是脑卒中的独立危险因子,在诊断缺血性脑卒中有较高应用价值。此外,研究显示,HCY升高与糖尿病联合,将导致死亡危险性呈指数上升,高HCY与高血压联合可导致H型高血压患者心血管风险大幅增高。

    2016年《柳叶刀》上发表的一项前瞻性队列研究发现,Lp是家族性高胆固醇血症的独立危险因素。FH患者中有1/4的患者Lp水平升高,如果Lp水平大于50mg/dL要高度怀疑是否是FH。研究建议所有临床诊断明确的FH患者均应检测Lp,以识别心梗风险。现有数据提示我国FH患者中Lp升高的比例高于国外,且Lp升高与FH患者冠心病严重程度相关。

    罗氏诊断LDL-C试剂支持非空腹检测,直接测定法操作性非常简便,相比同类产品抗干扰性能优、检测效率佳,且已实现对美国疾病控制与预防中心参考方法的溯源。

    盛莉补充道:“HCY还与慢性肾功能衰竭、妊娠疾病、老年痴呆等有密切联系,其浓度变化可增加相关疾病的发生率与严重程度。因此,HCY检测对于疾病风险的评估及诊断意义重大。”美国谷物化学家协会建议以下三类临床情况须检测HCY:CVD或高危CVD患者在初诊检测后每3~5年检测,鉴别患病风险及死亡率;对于可疑高胱氨酸尿症人群,须排除或确诊高胱氨酸尿症,监控治疗反应及依从性;而叶酸或B12缺乏人群,则须通过检测确认维生素是否缺乏,监控治疗反应及疾病是否复发。

    王绿娅指出:“众多研究均表明了Lp在预测ASCVD残留风险中的重要作用。为了给临床提供治疗的策略,已有很多心血管相关指南推荐将Lp作为筛查指标。”欧洲动脉粥样硬化协会推荐以下人群应该至少接受一次Lp检测:有心脏病和中风历史者; FH患者;有心血管疾病及Lp升高家族史者;有反复心脏病史,长期服用他汀者等。此外,随着Lp检测临床应用的正规化,EAS在2012年发布的《Lp筛查管理临床手册》帮助医生正确应用和管理Lp。

    胱抑素C:早期肾功能损伤的最佳指标

    罗氏诊断同型半胱氨酸检测针对孕妇、儿童、成人、老人进行人群分组,并针对不同人群建立总HCY参考值,特异性高,检测结果更为科学准确。

    改善心血管疾病风险评估

    胱抑素C广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质,产生率恒定。循环中的胱抑素C仅经肾小球滤过而被清除,不受任何外来因素如性别、年龄、饮食的影响,是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物。

    重要的心血管疾病风险预测指标

    受个体遗传基因的影响,Lp呈现相对分子量大小不均一的多态性。Lp早期采用的方法是检测每单位体积的质量,用这种质量结果评估患者心血管疾病风险可能导致错误分层。美国一项调查也证实了这点,在易患冠心病的高危人群中仅有37%的人Lp水平增高,而在低危人群中也有14%的人Lp水平增高。因此,质量检测会造成检测值偏差,影响风险评估,该方法不能为临床医生提供评估个体心血管疾病风险的正确值。

    在临床应用方面,胱抑素C可用于糖尿病肾病肾脏滤过功能早期损伤的评价、高血压肾功能损害早期诊断、肾移植患者肾功能的恢复情况评估、血液透析患者肾功能改变监测、老年人肾功能评价、儿科肾病的诊断、肿瘤化疗中肾脏的监测等。

    相较于常规C-反应蛋白,高敏CRP可很好地检测出0.1mg/L-10mg/L低浓度的CRP变化,且该浓度CRP与新生儿感染、CVD发生关系密切。根据美国食品药品监督管理局关于CRP/hsCRP试剂评价标准指南,hsCRP可用作个体CVD风险判定及分层,当与传统ACS实验室指标联合应用时,可用作CVD复发事件的独立预示因子。hsCRP与动脉粥样硬化程度密切相关,成为反映动脉粥样硬化炎性活动的指标。

    EAS 和美国心肺血液研究所一致推荐用摩尔浓度来表达Lp颗粒数,替代mg/dL质量浓度,新的方法应可溯源至IFCC/WHO(国际临床化学学会/世界卫生组织)的参考物质SRM 2B,可正确评估心血管疾病风险。同时指出,Lp水平在75 nmol/L以上的个体,提示心血管患病风险上升。

    “胱抑素C的最大价值在于对早期亚临床期肾病有非常好的预判作用,较血清尿素氮、肌酐有更高的敏感性和特异性,胱抑素C对于评价肾小球滤过率有非常重要的价值。”复旦大学附属中山医院检验科邵文琦教授指出,“胱抑素C还可预测CVD及其它疾病的死亡率,以及CVD、心衰、高血压、糖尿病等疾病的发病率。总体来说,胱抑素C浓度升高强烈预示预后不良。”

    预测冠心病发病率时,hsCRP检测具有潜在重要性。盛莉指出:“hsCRP可用于心血管事件首发预测,把hsCRP纳入常规胆固醇筛查,可提高风险预测水平,hsCRP浓度升高可帮助筛选出胆固醇水平正常、但具有未来心血管病事件的高风险无症状者。”

    目前,Lp标准化的难点是apo大小的多态性。因不同校准品中apo大小随机,故其不能代表所有待测标本中apo颗粒的大小;同时也会影响与抗原决定簇结合的抗体的反应性,导致检测标本中的apo结果过高或过低。

    罗氏诊断Tina-quant 胱抑素C第二代试剂采用乳胶增强技术,检测结果更准确,仅需2ml样本量,具有高分析灵敏度和低检测下限,能在低浓度下得到高精密度,并可追溯至ERM-DA471/IFCC校准品。

    专家建议须做冠状动脉疾病普查或胆固醇水平监测的人群都进行该检测,实现初级预防。在二级预防中,hsCRP > 3 mg/L预示心梗发生率或再发生率升高、死亡率增加。此外,将hsCRP单独或与心肌钙蛋白T联合检测,特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT值正常的患者,此时hsCRP升高预示着短期和长期发病危险增加。从患者经济实用角度来看,hsCRP检测费用远小于其他CVD检查项目费用,且从寿命延长和费用/效果比值这两项指标来看,hsCRP筛查高度有效,美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一。

    王绿娅表示:“过去受到检测技术及用药的限制,很多临床医生不看好Lp这个新兴的检测指标,导致Lp临床应用研究受到很大的限制。但近十年来,标准化检测方法已经出现,使得Lp可以得到更精准和更科学的检测。”

    治疗药物监测,助推个体化医疗

    罗氏诊断C-反应蛋白检测,采用专利DuRELR技术,分析灵敏度高,检测范围宽,CV值不超过10%,利用标准化的CRM470参考材料,以提供准确的结果,符合FDA指导文件和AHA/ACC心血管疾病风险评估指南中对于hsCRP检测定义的性能要求和使用建议。

    罗氏诊断Tina-quant Lp二代试剂盒是首个遵循EAS指南、采用nmol/L标准化单位的产品,溯源至IFCC/WHO SRM2B参考物质及ELISA参考方法,采用颗粒增强免疫比浊法,该方法可准确检测Lp微粒数量而非质量单位,可以提供不受多态性影响的可靠检测结果,帮助临床医生更准确地评估CVD疾病风险。

    治疗药物监测是指通过测定体液中的药物浓度,利用药代动力学公式调整给药剂量和给药时间间隔,对药效过程和治疗过程进行监测,确保用药更安全,实现给药方案个体化。

    《中国科学报》 (2015-11-17 第7版 生物)

    《中国科学报》 (2017-07-27 第6版 前沿)

    血清药物浓度与药效关系密切且药物有效浓度和中毒浓度比较明确的药物,应进行TDM。此外,有效药物治疗浓度范围较窄的药物、药物代谢个体差异较大的药物、中毒症状和疾病本身症状不宜区分的药物,以及需要长期服用而短期内不易判断疗效的药物都应进行TDM。

    血液、尿液、唾液等均可作为检测标本。采血时间应参考用药方式、时间和剂量等。治疗药物监测时需选取服药后药物达到最高浓度,以及下一次服药前的最低浓度。如怀疑有药物中毒症状应立即进行检测。TDM的主要检测方法包括酶免放大试验、克隆酶供体免疫测定、荧光偏振免疫测定、免疫比浊测定和免疫化学发光测定。不同检测方法的检测性能不一样,适用的治疗药物种类也不同。

    潘柏申教授指出:“TDM在国外已作为临床生化检验的常规项目广泛开展,但目前国内开展得并不多,检验科需要增加这方面的能力和知识,积极开展TDM。”

    罗氏诊断TDM采用独有的溶液动态微粒子技术,运用抗原抗体反应通过吸光度变化检测药物浓度,检测菜单全、自动化程度高,且机上稳定期长达平均90天以上,结果稳定可靠。

    《中国科学报》 (2017-09-07 第6版 前沿)

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